靶向药疗效不好？可能是由于存在其他基因突变
靶向药疗效不好？可能是由于存在其他基因突变
我们人体内大概有2-3万个基因，其中与癌症发生或进展相关的基因只有几百个，这些基因在人体生长发育过程中起着重要的作用。如果人体细胞因为内外环境的影响，导致关键基因发生了突变，细胞在分裂时恶性增殖，就会造成严重的后果。
比如肺癌里常见的EGFR基因，一旦在关键位点发生了突变，就可能会导致恶性肿瘤。随着医学的发展，针对这些基因突变的靶向药物不断更新换代，以更优秀的疗效给肿瘤患者带来了更好的生存获益。然而靶向药物并非神药，除了会产生耐药性，还有可能会受到某些因素的干扰，从而影响疗效。
今天分享的这篇文献报道，带大家一起来看看基因检测报告中常见的TP53等基因突变对EGFR靶向药物治疗的影响。更多防癌抗癌知识，请关注meizhongjiahe
影响肿瘤发生发展的两类基因
与癌症相关的基因可以分为抑癌基因和癌基因。常见的靶向药物多数是针对癌基因的异常功能进行抑制。
所谓癌基因，其实本来也是正常的基因，发挥重要的生理功能。
但在某些条件下，如化学致癌物、辐射作用、病毒感染等，这些基因发生突变，功能发生改变，就转变为了癌基因。比如EGFR基因，如果发生19号外显子缺失突变，或者21号外显子L858R突变，那么EGFR基因所生成的EGFR蛋白就会表现异常，导致细胞增殖失控，发生癌变。目前通过靶向药物，比如吉非替尼、厄洛替尼或奥希替尼就可以对这些特定的突变进行抑制。
抑癌基因和癌基因相反，其主要作用是抑制细胞的生长、增殖和分化过程。比较常见的有TP53基因，RB1基因，BRCA基因，这些基因是人体细胞的守护者。如果人体细胞发生了异常情况，这些基因所生成的蛋白会通过相应的机制，启动细胞自我凋亡的程序，抑制癌细胞的进一步扩增。
人体抑癌基因一旦发生突变，会导致抑癌蛋白失去抑制癌症形成和发展的能力。而且这些基因突变的位点可能存在很多类型。要让失去功能活性的基因重新发挥作用，这个难度很大，所以一直以来，针对TP53类基因突变的靶向药物研发未见成效。
抑癌基因与EGFR靶向药的疗效关系
介绍完与癌症相关的两类基因，我们再来看看EGFR。这个基因在肺腺癌里的突变频率高达50%，其中最为常见的两类突变是EGFR基因的19del和L858R，这两个位点占到了EGFR基因突变的90%。在多数研究里，L858R突变的患者使用靶向药物的疗效比19del的患者要差一些。
图1.EGFR基因突变位点和相应的突变频率
究竟是什么原因造成了靶向药物在两种基因突变位点中的疗效差别呢？抑癌基因在其中扮演了什么作用？带着这个问题，研究者开展了一项临床研究。
2014年至2019年期间，研究者对137名确诊病情之后第一次系统治疗使用靶向药的患者进行了分析，使用第二代基因测序技术研究患者肿瘤的基因突变情况，并结合患者使用的不同靶向药物进行归纳。更多防癌抗癌知识，请关注meizhongjiahe
137名患者中，72名患者携带EGFR基因的19号外显子缺失突变（19del），65名患者携带L858R点突变。
图2.EGFR常见突变位点使用靶向药物的疗效差异
如上图所示，单独考虑靶向治疗效果，L858R突变的患者使用靶向药的中位总生存期（OS），靶向药物治疗失败的时间（TTF），相较与19del突变患者的数据，都差一些。L858R突变患者的靶向治疗失败时间是11.2个月，而19del突变患者的靶向治疗失败时间是14.3个月。为了分清楚这些差别的原因，研究者引入了分析模型。
图3. L858R突变合并抑癌基因突变靶向治疗时间差
如上图所示，经过了调整后分析，两种不同基因突变位点使用靶向药物的区别仍然存在，但是中位总生存期的区别不再显著了。主要的区别是使用靶向药物治疗失败的时间差异，而这个差异主要是存在了共突变的基因。
如果患者存在L858R点突变，那么使用靶向药物治疗的效果会受到抑癌基因突变的影响，也就是存在TP53（共同突变概率为60%）、APC（共同突变概率为11%）、ARID1A（共同突变概率为9%）、RB1（共同突变概率为11%）、PIK3CA（共同突变概率为9%）这些抑癌基因突变，那么患者使用靶向药物的有效时间较短，从靶向治疗获益的时间也短一些。
启动间隔穿插化疗，延缓耐药时间
通过上面的研究，我们了解到抑癌基因突变的负面作用。目前针对这类突变的靶向药还未研发上市，那么就需要我们在使用靶向药物治疗的时候，要做好及时复查，比如肿瘤标志物的升高或降低的趋势，结合影像学CT指标观察肿瘤的耐药情况，以便及时采取措施。
虽然靶向药物的耐药问题暂时无法解决，但我们可以采取迂回策略来尽量延缓耐药的发生，比如根据复查情况穿插化疗联合抗血管生成的靶向药物如贝伐单抗，及时将耐药的癌细胞清除，然后再继续使用对症的靶向药物。尽量让每一代靶向药物发挥作用的时间更长一些，新的药物和治疗措施总会到来。
作者 | Yesterday
来源 | 癌度-翱宇
参考文献：
Jessica A. Hellyer, et al., Impact of tumor suppressor gene co-mutations on differential response to EGFR TKI therapy in EGFR L858R and exon 19 deletion lung cancer, Clinical Lung Cancer（2021）
